在上一集中,爱丽丝(米拉·乔沃维奇 饰)成功救出了被冷冻的同伴们。然而,当她们准备离开时,一群雇佣兵突然出现并残忍地将她们全部杀害。T病毒的影响使得红皇后(Megan Charpentier 饰)的程序发生了错误,她变得残暴嗜血,决心要杀死最后一位人类以毁灭地球。
唯一能够阻止红皇后的人只有爱丽丝一人,但此时,失去能力的爱丽丝却被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克(肖恩·罗伯茨 Shawn Roberts 饰)利用病毒侵入了保护伞公司的系统,他放走了爱丽丝,并告诉她,她是拯救人类的最后希望。为了共同抵抗更强大的敌人,他们必须冰释前嫌,携手合作。
爱丽丝遇到了保护伞公司的前员工艾达王(李冰冰 饰),两人一路上奋勇杀敌,结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝的旧日战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。
为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中都存在着属于它的丧尸,它们蠢蠢欲动,等待着猎物的到来。