在上一集中,爱丽丝(米拉·乔沃维奇 饰)成功救出了被冷冻的同伴们。然而,他们却在离开之际遭遇了雇佣兵的追击,最终惨遭杀害。T病毒的出现使得红皇后(Megan Charpentier 饰)的程序出现错误,她变得残暴嗜血,决心要杀死最后的人类以毁灭地球。面对这个强大的敌人,唯一的希望就是爱丽丝一人。
然而,此时的爱丽丝却失去了能力,被保护伞公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克(肖恩·罗伯茨 饰)通过病毒侵入了保护伞公司的系统,放走了爱丽丝,并告诉她,她是人类最后的希望。为了拯救人类,他们必须冰释前嫌共同抵抗更强大的敌人。
爱丽丝在途中遇到了保护伞公司的前员工艾达王(李冰冰 饰),两人一路上奋勇杀敌,结下了深厚的友谊。同时,爱丽丝的旧日战友们也组成了一个小分队,从外向内进行突围。
保护伞公司在海底建造了逼真的模拟城市,并使用克隆人作为T病毒的实验对象。为了抵达出口,爱丽丝一行人必须穿越东京、纽约、华盛顿和莫斯科四座城市,而每座城市中都有属于它的丧尸们在蠢蠢欲动。