在东京，米拉·乔沃维奇饰演的爱丽丝决心向安布雷拉公司复仇。该公司隐藏在地球的深处，而肖恩·罗伯茨饰演的威斯克则执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入禁区，直捣黄龙。然而，威斯克竟然不惜毁灭城市与爱丽丝进行最后的较量。最终，当他驾驶直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔（艾丽·拉特 Ali Larter 饰）。她们循着阿卡迪亚信号，回到了地狱之城，满眼的僵尸令人触目惊心。迎接她们的是同样听到信号的幸存者。在神秘犯人克里斯（文特沃斯·米勒 Wentworth Miller 饰）的帮助下，她们向阿卡迪亚之船进发……
