在唐朝开元年间，何仙姑出生于零陵的一个普通家庭。正当吕洞宾、铁拐李等七位仙人在人间寻找一位品貌兼备的女子以度为神仙时，他们选中了何仙姑。何仙姑长大后成为了一名乡村郎中，她女扮男装，陪同师兄前往京城参加乡试。在那里，她结识了文武双全的京城美男子李如义。 二人在一次误会和斗气中产生了好感。为了给百姓治病，何仙姑毅然开设了药堂。然而，林尚书和他的爪牙方御医却频频刁难何仙姑，并试图加害于李如义。何仙姑凭借自己的才智化险为夷，并巧妙地捉弄了他们。 林尚书企图除掉何仙姑，并向皇上建议将她收为“贴身御医”。但何仙姑识破了林尚书的奸计。何仙姑惩恶扬善的举动赢得了百姓的爱戴，并有人提议她回朝廷施展抱负。然而，吕洞宾劝她跟随七仙去往蓬莱仙岛，继续在民间惩恶扬善。 最终，何仙姑听从了吕洞宾的建议，随七仙去往蓬莱仙岛。在那里，她继续行善积德，成为了一位受人尊敬的仙女。