在千年的斗法中，保生大帝（郑少秋饰）与瘟君（淳于珊珊饰）展开了一场激烈的较量。然而，最终败北的瘟君不甘心失败，他开始唆使众神向玉帝告状，列举了保生大帝的种种“罪状”。玉帝（王新民饰）大怒之下，决定将保生大帝打入凡界，并交给他一个匪夷所思的任务：培养出一个品行顽劣的医官，成为名医。否则，终生不许返回天庭。 从此，保生大帝落魄为一民间郎中吴本。但医术高超、充满智慧的吴本赢得了渔家女三红（廖家仪饰）的垂青。同时，遭瘟君陷害被贬下凡的黑龙（王灿饰）和白虎（陈佳佳饰）也与吴本结成同盟，不离其左右。以害人为能事的瘟君在与吴本的博弈中惨败，也被玉帝贬为凡人。但他并不甘心就此收手……