19年后，印第安纳·琼斯博士（Harrison Ford饰）再次踏上征程，他的目标明确——将埃克托王国失落的神秘水晶骷髅头骨带回。传说中，能归还圣物的人将获得不可思议的力量。 在琼斯的老友奥克斯发现这个头骨之前，这一切还只是传说。然而，奥克斯之后却陷入了疯狂，并被苏联特工队捕获。为首的冷酷女间谍艾瑞娜（Cate Blanchett饰）对所谓的神秘力量着迷不已，她试图说服琼斯一行人加入她，一同前往亚马逊流域寻找传说中的黄金城埃克托王国。 在秘鲁的密林深处，琼斯和他的队伍与苏军展开了激烈的战斗。他们在沼泽、食人蚁和原始土著的攻击中历经重重困难，终于抵达了密室。在那里，他们目睹了世界上最奇异的景象——一个由古老符文构成的祭坛，中央摆放着那失落已久的水晶骷髅头骨。 正当琼斯等人准备将其带走时，艾瑞娜突然出现，声称这是她的战利品。面对强大的敌人和复杂的局势，琼斯和他的团队必须做出选择：是继续追求力量，还是放弃这次冒险？