在动荡的朝局中，四大密探：天涯（李亚鹏 饰）、归海一刀（霍建华 饰）、上官海棠（叶璇 饰）、成是非（郭晋安 饰）肩负着保护神侯朱无视（刘松仁 饰）的重任。然而，随着正德皇帝（邓超 饰）变得痴傻，政局陷入混乱，东厂趁机控制朝政，迫害忠良。权倾朝野的东厂太监总管曹正淳（李建义 饰）更是肆无忌惮，与护龙山庄为敌。四人深陷于儿女情长和身世之谜之中，形势急转直下，一件又一件命案将矛头指向护龙山庄。 在这背后，一场无形的阴谋正笼罩着整个护龙山庄。神侯朱无视被奸人所诬陷，锒铛入狱。而神侯此时却设局假死，试图利用四大密探的力量除掉曹正淳一伙。原本以为这场阴谋就此结束，但四人却突然发现，皇帝的痴傻实为伪装，而身边最大的阴谋家——养育他们长大，却窥视皇位二十多年的神侯朱无视！