联邦特工威斯特（威尔·史密斯饰）和易容大师高登（凯文·克莱恩饰）是一对看似不和的搭档，但被总统同时召唤去追捕一位神秘的连环杀手。在调查过程中，两人发现幕后黑手竟是曾经的天才博士勒弗里斯（肯尼思·布拉纳饰），他因失去双腿而怀恨在心，开始制造混乱。 面对危机，威斯特与高登分头行动，前往新奥尔良。他们驾驶着一列布满机关的火车，准备迎战蜘蛛博士。这场古怪的武器对决即将展开……